In einer Arbeit von Adel Mandel et. al. (Ref. 1) wird anhand eines Patienten mit PTH-Resistenz eine seltene, aber sehr relevante Ursache für dieses Phänomen, nämlich die Blockierung des PTH-Rezeptors durch Autoantikörper, beschrieben.
Ein Parahypothyreoidismus kann durch einen Mangel an oder eine Resistenz gegen PTH bedingt sein und führt zu Hypokalziämie und Hypophosphatämie. PTH entfaltet seine Wirkung nach der Bindung an den PTH-Rezeptor (PTH-1R) an der Oberfläche der Zielzellen. Diese Bindung führt zur Aktivierung des G-Proteins Gsα und zur intrazellulären Produktion von zyklischem Adenosin Monophosphat (cAMP). In der Niere vermindert PTH bekanntlich die Reabsorption von Phosphat und stimuliert die Synthese der aktiven Form von Vitamin D (1,25-Dihydroxyvitamin D) in den proximalen Tubuli, während die Kalziumreabsorption in den distalen Tubuli verstärkt wird. Im Knochen stimuliert PTH die Mobilisierung von Kalzium und Phosphat.
Eine funktionelle Resistenz gegen PTH bei fehlendem Nierenversagen ist typischerweise mit genetischen oder epigenetischen Störungen assoziiert (= Pseudohypoparathyreoidismus vom Typ 1A bzw. 1B). Dabei ist das für Gsα codierende Gen GNAS betroffen. Diese Formen der Erkrankung sind angeboren und manifestieren sich bereits im frühen Kindesalter.
In der eingangs erwähnten Arbeit werden zwei Frauen (70 und 39 Jahre alt) mit „erworbener“ Hypokalziämie besprochen, bei denen blockierende anti-PTH-1R Autoantikörper nachgewiesen werden konnten. Beide Patientinnen zeigten im Serum niedriges Gesamtkalzium, erhöhte Phosphatspiegel, geringgradig erniedrigte Magnesiumwerte und sehr hohe PTH-Konzentrationen (> 1000 pg/ml), normales 25-OH Vitamin D und nicht nachweisbares 1,25 (OH)2 Vitamin D. Es bestand weder eine Nephrolithiasis, noch eine Nephrocalcinosis. Bei Patientin 1 wiesen die in den Publikationen präsentierten pathohistologischen und elektronenmikroskopischen Abbildungen auf eine atypische, membranöse Nephropathie hin.
Trotz aggressiver, klassischer Therapie konnte in diesem Fall keine klinische Besserung erzielt werden. Autoantikörper gegen den M-Phosphatase A2 Rezeptor (anti-PLA2-Q) waren in beiden Fällen nicht vorhanden. Allerdings konnten zusätzlich noch andere Autoantikörper nachgewiesen werden: ANA (anti-Sm, anti-centromer), und eine der Patientinnen zeigte manifeste klinische Symptome von Autoimmunerkrankungen (Alopecia totalis, Hashimoto Thyreoiditis, Jaccoud’s Arthropathie, Sjögren-Syndrom).
Die zweite Patientin litt unter einer autoimmunen Thrombozytopenie und hatte sonst ähnliche Laborwerte wie Patientin 1. Ihr PTH-Spiegel war ebenfalls sehr hoch (1362 pg/ml). Von Patientin 2 wurde keine pathohistologischen Abbildungen vorgestellt.
Genetische Analysen erbrachten in beiden Fällen keine Hinweise auf eventuelle, mit Hypokalzinämie assoziierten Mutationen von PTH- oder PTH -1R-Genen.
Die diversen, beschriebenen Autoimmunerkrankungen führten zu dem Verdacht, dass auch die PTH-Resistenz durch eine Autoimmunreaktion bedingt sein könnte. Bei beiden Patientinnen konnten schliesslich mittels der sog. Luciferase-Immunpräzipitationstechnik hohe Titer von Autoantikörpern gegen den PTH-1R nachgewiesen werden. Diese Autoantikörper waren gegen die extrazelluläre Domäne des Rezeptors gerichtet und fähig, die PTH-Bindung zu blockieren.
Mittels eines zellbasierten Bioassays konnten die Autoren auch zeigen, dass gereinigtes Patienten-IgG (also potentiell Autoantikörper enthaltendes IgG) die intrazelluläre Produktion von cAMP nach Stimulierung mit dem PTH-Peptid 1-34 blockieren konnte.
Ref.:
Mandl A. et al. „Parathyroid Hormone Resistance and Autoantibodies to the PTH1 Receptor“, N Engl J Med 2021;385:1974-80. DOI: 10.1056/NEJMoa2109409