Die Welt wird – trotz vieler Gebiete mit Hungersnöten – von einer Übergewichtspandemie heimgesucht, für die die treffende Bezeichnung Globesity geprägt wurde. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die Zulassung von gewichtsreduzierenden Medikamenten in den letzten beiden Jahren nicht nur bei dieser Behandlungsgruppe grossen Zuspruch gefunden, sondern auch bei den produzierenden Pharmaunternehmen zu exorbitanten Kurszuwächsen an den Börsen geführt hat (Ref. 1).
Das Wirkungsprinzip einer ersten Art dieser Anti-Obesity Drugs (AOD) beruht auf der Stimulierung der Produktion des Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1). GLP-1 ist ein Polypeptidhormon, das im Darm (v.a. L-zellen im Ileum und Colon) produziert wird und eine wichtige Rolle bei der Steuerung des Glucosestoffwechsels spielt. GLP-1 gehört zur Molekülfamilie der Inkretine. Es ist verantwortlich für den sogenannten Inkretineffekt, d.h. eine erhöhte Inkretinausschüttung bei enteraler Glucoseeinnahme (im Gegensatz zur parenteralen Glucosezufuhr).
Das GLP-1 (Polyglucagon) Gen codiert für zwei biologisch aktive Formen von GLP-1 (AA 7-37) und GLP-2 (AA 7-36) – NH2.
GLP-1 wird während der Nahrungszufuhr in den Blutkreislauf abgegeben. Es hat dort eine sehr kurze Halbwertszeit, weil es in wenigen Minuten von der Dipetidylpeptidase 4 (DDP4) abgebaut wird.
GLP-1 hat folgende Wirkungen:
- Stimulation der glucoseabhängigen Insulinsekretion im Pankreas
- Glucoseabhängige Senkung der Glucagonkonzentration
- Verzögerung der Magenentleerung durch Hemmung der Magensaftsekretion -dadurch verzögertes/geringeres Hungergefühl.
- Ausserdem Appetitreduktion durch Bindung an die area postrema (= Brechzentrum) im Gehirn
- Steigerung der Masse an β-Zellen im Pankreas
- Erhöhung der Insulinsensibilität
GLP-1 Analoga bzw. GLP-1 Agonisten werden schon lange für die medikamentöse Behandlung von DM II verwendet und haben nun eine neue Verwendung, d.h. für die Gewichtsreduktion, gefunden.
Wegovy/Ozempic (Semaglutide) von Novo Norisk = GLP-1 Agonist
Mounjaro (Tirzepatide) von Eli Lilly = GLP-1 Aktivator
Aktiviert GLP-1 Rezeptoren sowie Rezeptoren für ein weiteres Inkretin (= Insulin-stimulierendes Hormon), das glucose-dependent-insulinotropic polypetide (GIP).
Beide bisher als anti-DM II verwendeten Medikamente führten in 73 Wochen dauernden Phase-3 Studien zu signifikanter Gewichtsabnahme (Wegovy: 12.4%; Mounjaro: 17.8%) im Vergleich zu Placebo-behandelten, übergewichtigen Kontrollen.
Der Erfolg dieser gewichtsreduzierenden Medikamente hat viele andere Firmen zur Entwicklung neuer bzw. zur off label-Anwendung bereits zugelassener anti-Obesity Medikamente angeregt (Ref. 2, Tabelle 1). Darunter sind auch solche Medikamente, die nicht nur mit einem (Wegovy) oder zwei (Mounjaro), sondern mit drei Inkretinrezeptoren, d.h. auch noch mit dem Glucagonrezeptor (Retatrutide) reagieren (Ref. 3). Letzteres scheint noch effektiver zu sein als die beiden anderen Medikamente.
Orforyliprom (Ref. 4) ist ein weiteres neues anti-Obesity Medikament. Dabei handelt es sich um ein kleines, nicht-peptidisches, Glucagon-ähnliches Molekül, das als GPL-1 Agonist fungiert. Es ist sehr billig herzustellen, gut resorbierbar und daher besonders markttauglich.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass klinisch tätige Ärzte jetzt mit einer Fülle von anti-Obesity Medikamenten mit unterschiedlicher Wirkungsweise konfrontiert werden. Es wird wohl noch einige Zeit dauern, bis sich die wirksamsten, risikoärmsten, individuell am besten verträglichen und preisgünstigsten Kandidaten herauskristallisiert haben. Die meisten dieser Medikamente werden derzeit noch als Injektion verabreicht, aber oral einzunehmende Versionen, wie Ozempic (Semaglutide), sind auf dem Vormarsch.
Wir werden Sie über unsere Homepage über dieses aktuelle Thema weiter auf dem Laufenden halten.
Referenzen:
1.
Globesity: tackling the world’s obesity pandemic. (n.d.). https://www.aetnainternational.com/en/about-us/explore/future-health/globesity-tackling-world-obesity-pandemic.html
2.
Senior, M. (2023). After GLP-1, what’s next for weight loss? Nature Biotechnology, 41(6), 740–743. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01818-4
3.
Jastreboff, A. M., Kaplan, L. M., Frías, J. P., Wu, Q., Du, Y., Gurbuz, S., Coskun, T., Haupt, A., Miličević, Z., & Hartman, M. L. (2023). Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. The New England Journal of Medicine, 389(6), 514–526. https://doi.org/10.1056/nejmoa2301972
4.
Wharton, S., Blevins, T., Connery, L., Rosenstock, J., Raha, S., Liu, R., Ma, X., Mather, K. J., Haupt, A., Robins, D. A., Pratt, E. J., Kazda, C., & Кониг, М. (2023). Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. The New England Journal of Medicine, 389(10), 877–888. https://doi.org/10.1056/nejmoa2302392
