Bekannte Mechanismen, die zur Therapie-Resistenz führen:
(a) Upregulation (gain of number) der 5a-Reductase, sodass mehr als die normale Menge von 5a-Dihydrotestosteron aus Testosteron gebildet wird;
(b) „Loss of function“ oder „loss of number“ des Androgen-Rezeptors (AR), sodass Antiandrogene weniger wirksam werden. Andererseits werden auf diese Weise auch Androgene weniger wirksam! Da man dennoch eine Proliferation der PRCA-Zellen beobachtet, spricht man in einem solchen Fall von „castration-resistant PRCA“. Das PRCA hat offensichtlich Mechanismen entwickelt, die das Androgen-Signaling unabhängig von Androgenen und damit auch resistent gegen Antiandrogene und Androgen-Depletion macht.
– Ein solcher Mechanismus kann z.B. die Aktivierung des AR durch Phosphorylierung statt Androgen-Bindung sein, welche durch einen ganz anderen Signalweg erfolgt, z.B. über Interleukin 6 (IL-6) und IL-6-abhängige Kinasen.
– Der AR kann durch Mutation konstitutiv aktiv werden, d.h. weder Androgene noch Phosphoryliereung benötigen, um aktiv zu sein.
(c) Ein ganz neuer, bis jetzt noch nicht angedachter Mechanismus ist jetzt gefunden worden, nämlich dass – im Zuge einer Therapie mit dem Antiandrogen Enzalutamid – PRAC-Zellen den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) hinaufregulieren, von dem sie normalerweise nur wenige Kopien pro Zellen besitzen. Dieser GR übernimmt die Aufgabe des (Enzalutamid-blockierten) AR und bringt nun ebenfalls (wie normalerweise der AR) alle jene Gene zur Expression, die dem PRCA die Mitose-Kompetenz verleihen. Dieser Befund hat umso mehr Gewicht, als sehr oft bei der palliativen Behandlung von PRCA auch Glucocorticoide eingesetzt werden. Im Licht solcher Erkenntnisse wären diese aber doch gänzlich kontraindiziert!
(d) Die sog. „Multi Drug Resistance“ soll hier der Vollständigkeit auch noch erwähnt werden, nämlich ein Zustand, in dem durch die Upregulation eines ABC-Transporter-Proteins mit niedriger Drug-Selektivität alle Cytostatica u.a. Medikamente aus den Carcinom-Zellen rasch hinausbefördert und damit unwirksam gemacht werden.
tit.ao.Univ.Prof. Dr. Siegfried Schwarz
Sektion für Exp. Pathophysiologie & Immunologie
Biozentrum
Medizinische Universität Innsbruck
Ref.
Nima Sharifi
„Steroid Receptors Aplenty in Prostate Cancer“
NEJM 370: 970 (2014)
